Caracterización biofarmacéutica de zolpidem, cloperastina y pravastatina

Resum

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB) agrupa los fármacos según su solubilidad y permeabilidad. Estos dos parámetros, junto a la velocidad de disolución de la formulación en el lumen intestinal, son los que rigen el proceso de absorción por vía oral.Este marco científico es útil en todas las etapas de vida de un medicamento y tienen un gran impacto a nivel regulatorio, ya que permite establecer las bioexenciones como procedimiento para demostrar la bioequivalencia de genéricos que contienen fármacos de alta solubilidad. Las bioexenciones sustituyen los estudios de bioequivalencia en voluntarios sanos por ensayos in vitro de velocidad de disolución, con las repercusiones positivas que supone desde el punto de vista ético y económico.Este trabajo de investigación forma parte de un proyecto cuyo objetivo final consiste en dar respuesta in vitro a los ensayos de bioequivalencia fallidos o exitosos. El objetivo es encontrar modelos in vitro o in situ que permitan predecir el comportamiento en los estudios con voluntarios sanos.A sugerencia de la Agencia Española de Medicamentos se estudian formulaciones de Zolpidem hemitartrato, Pravastatina sódica y Cloperastina fendizoato. Los fármacos se seleccionaron por su clase SCB y por disponer de datos del estudio in vivo de bioequivalencia, así como la disponibilidad de las formulaciones gracias a la cooperación de las empresas de genéricos involucradas.Los estudios de bioequivalencia in vivo mostraron para Zolpidem y Pravastatina que aún siendo bioequivalentes con el producto de referencia, el intervalo de confianza de Cmax no incluye el 100% por estar desplazado hacia uno de los extremos. De estos fármacos se disponía de información sobre sus características fisicoquímicas y su capacidad de absorción y de la fracción de dosis absorbida por vía oral. El diseño experimental de la tesis consistió en determinar la solubilidad y lipofilia de los fármacos y la velocidad de disolución y permeabilidad in situ e in vitro de las distintas formulaciones.Los estudios de solubilidad y permeabilidad en modelo in vitro permitieron clasificar como clase I a Zolpidem, clase II a Cloperastina y clase III a Pravastatina.Se realizaron estudios de velocidad de disolución en el aparato de paletas con los medios establecidos en Farmacopea Europea y con medios biopredictivos a fin de encontrar aquel que permitiera predecir el comportamiento in vivo. No ha sido posible para Zolpidem y Pravastatina. Para la formulación de Cloperastina los medios a pH 1,2 y 6,8 permitieron observar un mayor porcentaje disuelto que en el producto referencia, en consonancia con lo observado en voluntarios sanos. En general se asume que la mayoría de excipientes son inertes y no modifican la biodisponibilidad del fármaco. Sin embargo, algunos estudios evidencian cambios en la absorción debido a excipientes. Se ha observado in vitro en Caco-2 que algunos excipientes modifican la permeabilidad intestinal. En otros modelos se ha demostrado que la ruta paracelular de absorción se ve afectada por la presencia de algunos excipientes y también pueden interferir con la funcionalidad de los transportadores intestinales. Para responder a los interrogantes sobre el comportamiento en humanos de Pravastatina y Zolpidem se estudiaron, in vitro (Caco-2) e in situ (rata), el efecto de los excipientes sobre la permeabilidad. El modelo in vitro resultó útil para establecer que la lactosa y la croscarmelosa sódica incrementan la permeabilidad de Pravastatina. En el modelo in vitro e in situ se observó que el polietilenglicol 400 y 6000, el dióxido de titanio y el talco disminuyen la permeabilidad de Zolpidem. Serían necesarios más estudios para determinar si algún excipiente afecta el vaciado gástrico.Como objetivo futuro sería importante establecer correlaciones in vivo-in vitro para predecir concentraciones plasmáticas a partir de datos de velocidad de disolución para las distintas formulaciones de estos fármacos.