Estudio cinético del potencial alquilante de lactonas y n-alquil-n-nitrosoureas

Resumen

Las reacciones de nitrosación de aminoácidos con grupo -NH2 y de ureas conducen a la formación de lactonas y N-alquil-N-nitrosoureas respectivamente, que son potenciales agentes alquilantes del ADN. La alquilación del ADN puede dar lugar a mutaciones que, eventualmente, inducirán la aparición de tumores y cáncer. En este trabajo se ha estudiado el potencial alquilante de lactonas y N-alquil-N-nitrosoureas, para comparar su reactividad química con su actividad biológica. Como substrato de alquilación se ha utilizado la molécula 4-(p-nitrobencil)piridina, NBP, de nucleofilia análoga a la de las bases del ADN. Se ha investigado la reactividad de beta-propiolactona, beta-butirolactona, gamma-butirolactona, delta-valerolactona, furanona y alfa-angélicalactona. Después de dos semanas no se observó capacidad alquilante de la g-butirolactona, d-valero lactona y furanona. El potencial alquilante de la beta-propiolactona es diez veces mayor que el de beta-butirolactona. La alfa-angélicalactona presenta una reactividad "anómala" (900.000 veces más reactiva que la beta-propiolactona) que se ha interpretado mediante un mecanismo de "entropy-strain-catalysis". La alquilación de NBP por N-alquil-N-nitrosoureas transcurre a través de un mecanismo que incluye la descomposición de alquilnitrosoureas, hidrólisis de los productos y alquilación de NBP por ataque nucleofílico. Las reacciones de alquilación están controladas estéricamente, lo que es coherente con el hecho de que la actividad biológica de las alquilnitrosoureas disminuye al aumentar su tamaño molecular (las alquilnitrosoureas impedidas son inactivas biológicamente). Se ha encontrado una correlación entre capacidad alquilante y carcinogenia de las lactonas y N-alquil-N-nitrosoureas estudiadas.