Nanoparticles for the oral administration of glibenclamide

Resumen

Los cambios en el estilo de vida de la población, junto con el incremento de la edad media, están provocando el crecimiento en la prevalencia del número de pacientes que sufren de diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabólica crónica caracterizada por altos niveles de glucosa en sangre. Para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II, la glibenclamida es uno de los fármacos más eficaces. Sin embargo, la administración oral de este fármaco presenta baja biodisponibilidad como consecuencia de su baja solubilidad en medio acuoso. Para resolver estos problemas, se han empleado diversas estrategias a lo largo de esta tesis doctoral, entre ellas, la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas y su posterior encapsulación en nanopartículas con base polimérica o proteica. Se ha llevado a cabo un minucioso estudio de los fenómenos implicados en el incremento de la solubilidad del fármaco en medio fisiológico. Entre estos fenómenos se incluyen la formación de complejos de inclusión, que han sido estudiados por técnicas de modelización molecular y resonancia magnética nuclear bidimensional, así como fenómenos de autoagregación en disolución, que han sido estudiados por técnicas de dispersión de luz dinámica y microscopía de transmisión electrónica. Para dilucidar la influencia de la supraestructura molecular de los complejos de inclusión en estado sólido se ha caracterizado dicha estructura a través de análisis térmico diferencial, espectroscopía infrarroja, porosimetría de intrusión de mercurio y difracción de rayos X. A partir de estas técnicas se ha dilucidado la supraestructura molecular, que es dependiente del medio de formación, del tipo de ciclodextrina empleada así como de la proporción fármaco/ciclodextrina. Pudiendo obtener complejos de inclusión amorfos, que posteriormente presentan velocidades de disolución más altas, o complejos de inclusión cristalinos que se corresponden con liberaciones más sostenidas en el tiempo. Estos complejos de inclusión fueron empleados para incrementar la encapsulación de fármaco dentro de nanopartículas poiméricas empleando la metodología de superficie de respuesta para optimizar las características físico-químicas de dichos sistemas. La estructura interna de las nanopartículas fue caracterizada por técnicas de difracción de rayos X y dispersión de neutrones, para concluir que las nanopartículas estarían compuestas por estructuras tipo fractal. La misma estructura se obtuvo cuando las nanopartículas fueron formadas con base proteica. Además, se llevó a cabo la modificación covalente del polímero empleado para mejorar las propiedades de encapsulación de las nanopartículas y el rendimiento de formación de estas con vistas a una posible aplicación a escala industrial. Todos los sistemas fueron probados in vitro e in vivo utilizando un modelo animal sencillo y ampliamente estudiado: Caenorhabditis elegans. Con este modelo se llevo a cabo un screening de las nanopartículas sobre el contenido en grasa del nematodo y su esperanza de vida. Además, mediante estudios de expresión genética cuantitativa tiempo real, se dilucidó el mecanismo de acción del fármaco sobre el metabolismo de C. elegans y los genes implicados en dicho modo de acción.