Síntesis asimétrica de ?- aminoácidos. Aplicaciones a la síntesis de ezetimiba, en biomedicina y nanotecnología

  1. Mateo Martín Salgado
Supervised by:
  1. Narciso Martín Garrido
  2. Carlos Tomás Nieto García
  3. David Díez Martín

Defense university: Universidad de Salamanca

Year of defense: 2017

Type: Thesis

Summary

Esta tesis doctoral se centra en el desarrollo de una nueva línea de investigación basada en el estudio de la novedosa reacción dominó iniciada en una reacción estereoespecífica de Ireland-Claisen seguida de una adición asimétrica de Michael empleando como materiales de partida los asequibles aductos de Baylis-Hillman acíclicos.
Se ha realizado una optimización en la obtención de los acetatos reordenados de Baylis-Hillman implementándose nuevas metodologías utilizadas en estas reacciones en los que se ha podido obtener estos materiales de partida en gran cantidad en un tiempo razonable.
Se ha estudiado la aplicación de los aductos de Baylis-Hillman acetilados a la síntesis de productos naturales biológicamente activos. En primer lugar, se destacan los productos que incorporan un anillo β-lactámico en su estructura particularizando Ezetimiba. Donde el paso clave es la obtención de un -aminoácido que incorpora una función β-aminoéster en su estructura. Existe un amplio rango de derivados con la estructura β-lactámica que han sido sintetizados de este trabajo, representados en la síntesis de Ezetimiba que si bien el primer análogo obtenido es de síntesis directa permiten la síntesis generalizada de una gran variedad de derivados.
Además, se evalúa mediante técnicas “in silico” una serie de compuestos para el estudio de interacción con NPC1L1 mediante la optimización de su geometría y seleccionándose el mejor confórmero como ligando. Obtener la geometría, posición y energía de interacción de dichos ligandos con la enzima. Mediante estos parámetros se estudiará y discutirá su validez como inhibidores potenciales y el efecto de los diferentes sustituyentes.
Se ha estudiado la obtención de monómeros para la síntesis de ácidos peptidonucleícos. Esta metodología se basa fundamentalmente en que los -aminoácidos β-sustituidos iniciales que se obtienen presentan una funcionalización muy sugerente para obtener diferentes aminoésteres que incorporen una base nucleica del sistema ADN/ARN. Además de la obtención de compuestos híbridos que incorporan dichas nucleobases permitiendo la obtención de moléculas con una funcionalización muy interesante desde el punto de vista biológico.
También se desarrolla una serie de péptidos cíclicos debido a su alta afinidad hacia sus dianas. Esto se debe a que la mayor rigidez molecular permite la formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares, contribuyendo al aumento de la permeabilidad pasiva y la mejora de la biodisponibilidad.