Efectos de antidepresivos de uso en clínica sobre los receptores nicotínicos neuronales de acetilcolina

Resumen

La complejidad que caracteriza a la fisiopatología de la depresión, la cual no ha sido aún completamente elucidada, ha hecho que a lo largo de los años se hayan postulado diversas teorías para tratar de explicar los mecanismos que subyacen al desarrollo de esta enfermedad. La teoría monoaminérgica, que atribuye los síntomas depresivos a niveles disminuidos de serotonina y noradrenalina, ha sido la predominante durante años, y la brújula que ha guiado el desarrollo de fármacos antidepresivos. Sin embargo, las limitaciones de los tratamientos actuales han desviado el foco de atención hacia teorías alternativas, entre las que destaca la teoría colinérgica, que considera que la depresión está causada por una exacerbación de la neurotransmisión colinérgica con respecto a la noradrenérgica. Esta teoría ha adquirido relevancia debido tanto al creciente número de evidencias científicas que la apoyan, como a la estrecha relación que guarda con otras hipótesis sobre la fisiopatología de la depresión. En base a estos hechos, en esta Tesis Doctoral nos hemos planteado estudiar la potencial capacidad de los antidepresivos duloxetina, sertralina, reboxetina, mirtazapina y moclobemida, usados actualmente en la práctica clínica, para ejercer un efecto antagonista sobre el receptor nicotínico neuronal de acetilcolina (nAChR). Para abordar dicho estudio, hemos empleado como modelo de neurotransmisión y neurosecreción la célula cromafín bovina, y hemos evaluado el efecto de estos cinco antidepresivos sobre procesos subsecuentes a la activación del nAChR en estas células, a saber: la exocitosis de catecolaminas, las señales citosólicas de calcio, y las corrientes nicotínicas. Asimismo, hemos evaluado el efecto de estos fármacos sobre canales iónicos de sodio y de calcio en estas células, y sobre subtipos específicos de nAChR humano, para determinar la selectividad del bloqueo ejercido. Los resultados obtenidos señalan a duloxetina, sertralina y reboxetina como antagonistas de los nAChRs, ya que han bloqueado notablemente los tres eventos celulares mencionados, subsecuentes a la activación de estos receptores en las células cromafines, así como subtipos concretos del nAChR humano. Los contradictorios resultados relativos a mirtazapina no nos permiten afirmar que se trate de un antagonista nicotínico, mientras que moclobemida no ha demostrado ser capaz de bloquear los nAChRs neuronales. Los hallazgos realizados a lo largo de esta Tesis podrían ayudar a arrojar luz sobre las numerosas incógnitas a cerca de la fisiopatología de la depresión, así como a comprender mejor el mecanismo de acción de los fármacos actuales, y a señalar nuevas rutas hacia la generación de antidepresivos más eficaces.