Farmacogenética del clopidogrel en pacientes sometidos a neurointervención percutánea

Resumo

Algunas afecciones neurovasculares, como el aneurisma cerebral y la estenosis carotidea, son tratadas con procedimientos neurointervencionistas mediante la implantación de stents o coils en las arterias carótidas, vertebrales o craneales. Para minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas es necesario el uso de doble antiagregación con clopidogrel y ácido acetilsalicílico. El clopidogrel es un profármaco que ejerce su acción antiagregante una vez metabolizado a través de las enzimas del citocromo P450 (CYP). Aproximadamente el 85% del profármaco es metabolizado por la carboxilesterasa 1 (CES1) a su forma inactiva. El 15% restante es metabolizado a través de CYP2C19, CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8, CYP2C9 y paraoxonasa-1 (PON1) a su forma activa. Una vez metabolizado, el compuesto activo tiol actúa sobre el receptor P2Y12, inhibiendo la activación y agregación plaquetaria. A su vez, la cantidad de clopidogrel y metabolito activo está limitada por el transportador glicoproteína-P. La doble terapia antiagregante disminuye la aparición de acontecimientos adversos vasculares en un 75-80%. Sin embargo, hay un subgrupo de pacientes no respondedores a clopidogrel que se estima del 66% en pacientes neurointervenidos. Los polimorfismos en los genes implicados en la absorción, metabolismo y mecanismo de acción de clopidogrel podrían contribuir a explicar esa variabilidad en la respuesta. En estudios en pacientes coronarios el gen CYP2C19 ha demostrado tener un papel relevante. Sin embargo, hasta la fecha, no hay estudios que evalúen el papel de estos polimorfismos en pacientes neurointervenidos. Este es un estudio observacional retrospectivo que evalúa la respuesta antiplaquetaria y la incidencia de eventos hemorrágicos y/o isquémicos en pacientes tratados con clopidogrel tras una neurointervención percutánea, y su relación con 35 polimorfismos en los genes CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, CES1, PON1, ABCB1 y P2RY12. Este estudio confirma que CYP2C19 es la enzima más importante involucrada en la respuesta a clopidogrel en pacientes neurológicos. El alelo CYP2C19*2 se asoció con una hiporespuesta al clopidogrel, mientras que el alelo CYP2C19*17 fue un factor protector para el desarrollo de eventos isquémicos (odds ratio=0,149; p=0,002), pero un factor de riesgo para el sangrado (odds ratio=3,60; p=0,038). Los pacientes portadores de alelos mutados de ABCB1 mostraron un menor valor de agregometría, demostrando que la absorción de clopidogrel está claramente influenciada por la glicoproteína-P. De hecho, el porcentaje de respondedores fue significativamente mayor en pacientes con el haplotipo mutado en comparación con los wild-type (80,8% vs. 43,3%; p=0,009). Los pacientes con genotipo CES1 G143E C/T mostraron un valor de agregometría considerablemente menor (59,0 ± 21,2 PRU vs. 165,2 ± 86,0 PRU en pacientes wild-type), lo que sugiere una mayor formación de metabolito activo, aunque esta diferencia no alcanzó la significación estadística (p=0,084) porque solo había dos pacientes portadores de la mutación. No se encontró relación entre los polimorfismos en otras enzimas CYP, PON1 o P2RY12 y la respuesta al clopidogrel. Por otro lado, la edad y el tratamiento concomitante con inhibidores de la bomba de protones fueron predictores de peor respuesta a clopidogrel. Además, la intervención con un derivador de flujo fue un factor predictor de una mejor respuesta, en comparación con las intervenciones con stent o coils. Las guías terapéuticas recomiendan que los metabolizadores intermedios y lentos del CYP2C19 con síndromes coronarios agudos sometidos a intervención coronaria percutánea reciban un tratamiento antiplaquetario alternativo; sin embargo, el tratamiento guiado por el genotipo no es una recomendación estándar para las afecciones neurovasculares. Este es el primer estudio que realiza un análisis conjunto de CYP2C19 y otros genes implicados en el tratamiento con clopidogrel en esta cohorte de pacientes. Nuestros hallazgos apoyan un genotipado rutinario de pacientes tratados con clopidogrel. Además, aconsejamos considerar una terapia antiplaquetaria alternativa en los metabolizadores intermedios y lentos de CYP2C19, por una mala respuesta a clopidogrel, y en los ultrarrápidos, por el riesgo de sangrado. Asimismo, los polimorfismos de ABCB1 y CES1 podrían considerarse para un mejor enfoque farmacogenético.