Efectos de la leptina central y la restricción calórica en la reprogramación metabólica del tejido adiposoimplicaciones de pparβ/δ y fgf21

Resumen

El tejido adiposo es un órgano dinámico que actúa como sensor nutricional de la energía almacenada. Desde el descubrimiento de la secreción por parte de los adipocitos de señales metabólicas, capaces de indicar el estado energético, denominadas adipoquinas, el tejido adiposo se ha convertido en el centro del metabolismo glucídico y lipídico y la desregulación energética asociada a desórdenes metabólicos como la obesidad. La flexibilidad de los adipocitos para indicar exceso o demanda de energía tiene su origen en un coordinado control transcripcional que permite a las células realizar rápidos cambios en respuesta a modificaciones en el estado nutricional. Estos procesos moleculares son conocidos como capacidad de reprogramación metabólica, y son indicativos de adaptaciones metabólicas y fisiológicas de un organismo. Como principal adipoquina identificada, la hormona leptina es de las señales más importantes capaz de actuar a nivel central e indicar un estado de exceso de energía. Por ello, las alteraciones metabólicas son generalmente acompañadas de daños en su señalización debido a un fenómeno conocido como resistencia a leptina. Sin embargo, los mecanismos moleculares que conducen al desarrollo de estos estados patológicos no se encuentran definidos de forma precisa. En este trabajo, hemos estudiado posibles efectos derivados de la leptina central en la reprogramación metabólica del tejido adiposo, dependientes de la actividad del receptor PPARβ/δ, factor de transcripción perteneciente a la familia de receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) implicado en la homeostasis lipídica. El estudio fue llevado a cabo en ratas Wistar de 3 meses. El tratamiento central de leptina (0,2 µg/día, 7 días) fue administrado mediante cirugía intracerebroventricular (ICV) y mini-bombas osmóticas implantadas en el espacio interescapular. La inhibición del receptor PPARβ/δ fue realizada a través de la administración farmacológica intraperitoneal del antagonista selectivo GSK0660. Por otra parte, hemos estudiado los efectos en esta reprogramación metabólica en tejido adiposo e hígado de otros factores asociados a modificaciones en el balance energético y la esperanza de vida, como son la restricción calórica moderada y el envejecimiento en animales de 7 y 24 meses. Además, hemos analizado la situación de ayuno y la respuesta postprandial a una sobrecarga aguda de lípidos (1 ml/kg) para evaluar la eficacia y capacidad de activación transcripcional de un protocolo de restricción en estos dos órganos con altas demandas metabólicas. Los resultados obtenidos en este trabajo de experimentación muestran como la actividad metabólica del receptor PPARβ/δ es requerido en los efectos anorexigénicos a nivel central de leptina, y en sus acciones lipolíticas ejercidas sobre el tejido adiposo a través del sistema nervioso. Además, la inhibición de la actividad de este receptor promueve la acumulación lipídica, el incremento de la adiposidad e inhibe parcialmente el proceso de browning en el tejido adiposo blanco, afectando al estado oxidativo y funcional de los adipocitos. Un tratamiento de leptina a nivel central durante 7 días disminuye los valores circulantes del factor de crecimiento 21 (FGF21), al mismo tiempo que incrementa notablemente su expresión endógena en los adipocitos blancos, concurriendo con el incremento en marcadores termogénicos, también relacionados con el proceso de la lipolisis. Curiosamente, el tratamiento con el antagonista GSK0660 inhibe la expresión endógena de FGF21 en el tejido adiposo blanco, sugiriendo una interacción regulatoria entre el factor de transcripción PPARβ/δ y la hormona FGF21 no descrita con anterioridad. Por otra parte, mostramos cómo los valores circulantes de FGF21 incrementan con el envejecimiento, y son potenciados bajo una restricción calórica moderada en animales de edad joven-media (7mFR). Nuestros resultados indican que una restricción calórica a esta edad, es capaz de modificar la actividad transcripcional del hígado y al tejido adiposo, así como los niveles circulantes de FGF21, en respuesta a cambios nutricionales; la cual es parcialmente inhibida en animales de 24 meses. La dislipidemia postprandial incrementa progresivamente con el envejecimiento, correlacionando con un aumento de la actividad transcripcional del factor lipogénico ChREBP, sugiriendo una activación de este factor sensible a glucosa también con la entrada de lípidos o metabolitos lipídicos derivados. Curiosamente, una restricción calórica moderada reduce la adiposidad y evita la hipertrigliceridemia postprandial en ratas Wistar de 7 y 24 meses, estrechando la asociación entre los niveles de triglicéridos y la adiposidad tras la ingesta. En consecuencia, el grado de adiposidad podría correlacionar con el transporte de triglicéridos y el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas. Los resultados obtenidos en este estudio ayudan a descifrar las bases moleculares de patologías metabólicas asociadas a la obesidad, contribuyendo a definir los estados de resistencia a leptina, a insulina y el emergente concepto de resistencia al factor FGF21. Con los datos observados, sugerimos que la leptina central promueve la señalización autocrina/paracrina de FGF21 en el tejido adiposo, y que la actividad del factor de transcripción PPARβ/δ es esencial en la funcionalidad y fisiología de los adipocitos. Además, nuestros datos apuntan a un importante papel de la restricción calórica en el estado energético postprandial y la resistencia a insulina con el envejecimiento, en la que el tejido adiposo blanco podría incrementar su capacidad termogénica en respuesta a una sobrecarga aguda de grasa, potenciada en animales de 24 meses sometidos a una reducción en la ingesta.