Estudios estructurales de dipéptidos, neurotransmisores y fármacos en fase gas

  1. VARELA LEONARDO, MARCELINO
Dirigida por:
  1. Juan Carlos Lopez Alonso Director/a
  2. José Luis Alonso Hernández Director/a

Universidad de defensa: Universidad de Valladolid

Fecha de defensa: 20 de marzo de 2015

Tribunal:
  1. Alberto Requena Rodríguez Presidente/a
  2. Carlos Cabezas Sevillano Secretario/a
  3. Juan Carlos Otero Fernández de Molina Vocal
  4. Otilia Mó Romero Vocal
  5. José María Leal Villalba Vocal

Tipo: Tesis

Teseo: 382217 DIALNET lock_openTESEO editor

Resumen

La espectroscopía de microondas con transformada de Fourier en jets supersónicos (MB-FTMW) posibilita el análisis de los espectros de rotación de cada uno de las especies estructurales presentes en la expansión supersónica gracias a su gran resolución y sensibilidad. Además, su aplicabilidad se extiende a cualquier sistema molecular en fase gas con el único requerimiento de que éste posea momento dipolar eléctrico. Dicha técnica, catalogada de alta resolución (sub-Doppler), permite diferenciar entre tautómeros, confórmeros e isotopómeros. Al mismo tiempo, es posible la observación de los efectos hiperfinos derivados de las interacciones eléctricas como acoplamientos de cuadrupolo eléctrico nuclear (debido a que la mayoría de las biomoléculas presentan en su estructura núcleos de 14N que poseen una distribución de carga nuclear no esférica) y estructuras finas tales como espectros con efectos de rotación interna y/o de inversión. El análisis de estos efectos permite obtener información acerca de la distribución de carga y de la dinámica intramolecular asociada a esos movimientos. Sin embargo, la inmensa mayoría de las biomoléculas son sólidos con elevados puntos de fusión y bajas presiones de vapor donde el empleo de métodos convencionales de calentamiento llevan asociado un problema de la descomposición térmica. Ello ha dado lugar al desarrollo de la técnica, laser-ablation-molecular-beam Fourier transform microwave spectroscopy (LA-MB-FTMW) la cual combina la espectroscopía de microondas con transformada de Fourier en jets supersónicos y la ablación láser como método de vaporización. Esta técnica ha sido utilizada en todos los trabajos llevados a cabo y mostrados en este plan de investigación. Además de la técnica LA-MB-FTMW, también se ha utilizado el espectrómetro Chirped Pulse Fourier Transform Microwave (CP-FTMW) en combinación con la ablación laser como método de vaporización. Al igual que en el sistema utilizado en el espectrómetro LA-MB-FTMW. El objetivo de este espectrómetro es generar un ancho de banda de hasta 11GHz mediante un barrido lineal rápido de la frecuencia. Los objetivos de este plan de investigación están divididos en tres grandes familias. Dipéptidos, neurotransmisores y fármacos. Los Dipéptidos son moléculas que están formadas por la unión de dos aminoácidos por medio de un enlace peptídico. Un caso particular son los dipéptidos protegidos, cuya estructura se corresponde a la de un aminoácido con los extremos amino y carboxilo bloqueados con diferentes grupos funcionales. Este bloqueo evita que la interacción de los extremos amino y carboxílico entre sí y permite introducir dos enlaces peptídicos, simulando un péptido. El estudio de dipéptidos se ha llevado a cabo investigando la estructura en fase gas de Ac-Ala-NH2 y Ac-Pro-NH2. El dipéptido protegido Ac-Ala-NH2 está formado por el aminoácido alanina, en cuyo extremo carboxílico se sustituye el grupo hidroxilo por un grupo amino y un hidrógeno del grupo amino se sustituye por un grupo acetilo. En el dipéptido Ac-Pro-NH2 el aminoácido prolina tiene los grupos hidroxilo y amino sustituidos por un grupo NH2 y un acetilo respectivamente. Los neurotransmisores son compuestos químicos liberados por las neuronas en la sinapsis, donde se unen a un receptor, transmitiendo una señal a la célula objetivo. La investigación de las diferentes conformaciones que pueden adoptar estas biomoléculas es fundamental para entender el papel que juegan en los mecanismos de reconocimiento molecular. El estudio conformacional en fase gas de neurotransmisores se ha iniciado en nuestro laboratorio con la caracterización estructural de la feniletilamina y p-metoxifeniletilamina en fase gas mediante espectroscopía de microondas con haces moleculares. Posteriormente se realizó el estudio de los neurotransmisores norefedrina, efedrina, pseudoefedrina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, triptamina y serotonina. Continuando con esta línea de investigación y con el objetivo de completar el panorama conformacional de los neurotransmisores más relevantes, durante el transcurso de esta tesis se ha realizado el estudio del neurotransmisor octopamina (4-(2-amino-1-hydroxy-ethyl)phenol). Los estudios de fármacos se iniciaron en nuestro laboratorio en el año 2011 con la caracterización de dos confórmeros para ácido acetil salicílico. Continuando con esta línea de investigación y con el objetivo de conocer el panorama conformacional de diferentes fármacos de elevada relevancia, se ha abordado durante el desarrollo de esta tesis el estudio del fármaco acetaminofén (N-acetyl-p-amino phenol), también conocido como paracetamol. En 1949 se descubrió que era el metabolito activo de la acetanilida, siendo éste el responsable de los efectos analgésicos y antipiréticos equivocadamente atribuidos a la acetanilida. Químicamente, el paracetamol es similar a la acetanilida, siendo la única diferencia la presencia de un grupo hidroxilo en la posición para del anillo que no se da en la molécula de la acetanilida (AA). Teniendo en cuenta esta clara relación, también se decidió estudiar esta molécula.