Implicación de la regulación epigenética y diseño y validación de fármacos epifenéticos para el tratamiento de la leucemiia aguda linfoblástica

  1. Rodrigo Barriuso Porras
Supervised by:
  1. Manuel Pérez Mateos Director

Defence university: Universidad de Burgos

Year of defence: 2021

Committee:
  1. Enrique Saldaña Fernández Chair
  2. Sonia Ramos Gómez Secretary
  3. Silvia María Albillos García Committee member
  4. Javier de las Rivas Committee member
  5. Andoni Garitano Trojaola Committee member

Type: Thesis

Teseo: 666896 DIALNET lock_openTESEO editor

Abstract

La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es una neoplasia hematológica, que afecta a los procesos de linfopoyesis de linfocitos T (LLA-T) o linfocitos B (LLA-B) Estas patologías se caracterizan por presentar una proliferación excesiva de linfoblastos inmaduros y no funcionales, provocando complicaciones anatómicas y fisiológicas, y requiriendo tratamiento oncológico a distintos niveles. Muchos de los casos diagnosticados de LLA presentan múltiples tipos de mutaciones génicas, siendo frecuentes las poliploidías y traslocaciones. Sin embargo, cerca del 40% de los casos diagnosticados de LLA presenta alteraciones única y exclusivamente epigenéticas. La epigenética es el conjunto de mecanismos que se encargan de regular la expresión normal de los genes. Se trata de un sistema perfectamente coordinado y equilibrado que mantiene una correcta expresión génica en las células de nuestro organismo. Fundamentalmente son cuatro mecanismos los que lo conforman: metilación de DNA, modificación covalente de histonas, remodelado de nucleosomas y los RNA largos no codificantes (lnc-RNA) En este trabajo nos hemos centrado principalmente en el estudio de los niveles de metilación de las 5 lisinas clave de la H3 de los nucleosomas. Según nuestros resultados, hay enzimas metilasas como G9a/EHMT2 y EZH2 que pueden candidatos a diana con interés farmacológico. También hemos confirmado que en LLA hay una pérdida global de la marca represiva 3mK27H3, que parece deberse a un desajuste multifactorial de varios reguladores. La restauración de esta marca podría ser clave en la reversión de las células leucémicas a células normales. Se han descrito alteraciones del sistema epigenético en muchos tipos de cáncer, y según las conclusiones de trabajos previos, es posible que estos desajustes sean clave en el proceso del inicio y desarrollo de la LLA. Los mecanismos epigenéticos tienen una ventaja esencial respecto a las mutaciones, y es su reversibilidad. Este hecho les permite postularse como dianas terapéuticas interesantes, para el desarrollo de nuevos fármacos y tratamientos. Los fármacos clásicos para la LLA presentan elevada toxicidad, y en algunos casos, sus mecanismos de acción son limitados. Es imprescindible buscar nuevas dianas terapéuticas e inhibidores específicos, para el diseño de nuevos tratamientos eficaces y personalizados. Un mayor conocimiento de las enzimas epigenéticas y de los mecanismos que regulan en la LAL, nos ayudará a comprender mejor los factores implicados en el desarrollo de esta enfermedad, y a orientar el desarrollo de nuevas terapias encaminadas a mejorar considerablemente la calidad de vida de estos pacientes.